자극에 의한 뇌 치료에서 adenosine의 역할

깊은 뇌 자극은 (Deep brain stimulation, DBS)은 파킨슨 병, 떨림 발작 (tremor) 과 근실조증 (dystonia)을 치료하는데 성공적으로 사용되어왔고 우울증과 강박 신경증(obsessive-compulsive disorder) 치료를 위해서도 연구 중이다. 그러나 치료적 효과를 떠나서 깊은 뇌 구조에 가하는 전기적 충격이 어떻게 이러한 질병들을 완화시키는 지에 대한 기작에 대해서는 잘 알려지지 않았다. ‘Nature Medicine` 최신호에는 떨림 발작의 경우 adenosine이 DBS 치료 효과를 매개하는데 중요한 역할을 한다고 보고하고 있다(Nat. Med. 2008, 14:7580). Adenosine은 뇌 전체에서 발견되는 신경조절 물질로 G protein coupled receptors를 통해 시냅스 후부 효과 (postsynaptic effect)를 유도한다(Nat. Rev. Drug Discov. 2006, 5:247264). 특별히 A1 종류의 수용체는 adenylyl cyclase의 활동을 감소시키고 칼륨 채널을 개방하여 신경의 활동을 저하시킨다. 연구팀은 신경 활동을 약화시키는 adenosine은 DBS의 생산물 중 하나로 떨림 발작을 저지하는 효과가 있다고 보고하고 있다.

양성 떨림 발작은 58-Hz 주파수를 보이고 목적을 갖고 행동할 때 뚜렷이 나타난다. 이러한 떨림은 일반적으로 손, 발뿐 아니라 뇌에도 영향을 준다. 파킨슨 질병의 떨림은 45 Hz 에 가깝고 휴식을 취할 때 가장 현저하게 나타난다. 소뇌가 양성 떨림의 병인학에서 핵심적인 역할을 하고 파킨슨병 떨림에도 간접적으로 영향을 미친다고 알려졌다. 이러한 차이에도 불구하고 Thalamic cerebellar relay nucleus (ventral intermediate nucleus)는 양성과 파킨슨병 떨림을 DBS로 치료하는데 가장 효과적인 부분으로 보고 되었다(Mov. Disord. 2003, 18: 163170). DBS를 시작하면 즉시 떨림 현상이 약화되고 자극을 멈추면 곧바로 떨림이 다시 시작된다. 자극은 130 Hz 이상의 진동으로 목표 뇌 핵에 이식된 전기 봉을 통해 전달된다. 이런 전기 자극은 수상 돌기와 신경 돌기와 같은 뇌 세포에 영향을 주어 다양한 신경 전달과 조절 물질들의 분비를 촉진시킨다. 우선 연구팀은 생쥐의 뇌에서 높은 주파수의 자극(high-frequency stimulation, HFS) 이 adenosine을 통한 시냅스 전달과정을 방해하는 현상을 관찰했다. 특별히 HFS는 흥분 postsynaptic 잠재성의 진폭을 순간적으로 감소시키고 칼슘에 독립적으로 ATP를 세포 외부로 분비하게 한다. 분비된 ATP는 ecto-ATPase에 의해 adenosine으로 변환된다. 중요하게 adenosine 수용체의 길항제나 ecto-ATPase 억제 약물은 흥분 postsynaptic 증폭의 감소를 막는다. 다음 단계로 연구팀은 생쥐 모델의 떨림에서 A1 길항제들의 효과를 조사했다. Harmaline 이라 명명된 MAO-A 억제 약물은 일반적인 떨림을 유도하는데 adenosine을 thalamus에 국부적으로 주입하면 HFS로 thalamus를 치료할 때와 유사한 떨림 감소를 관찰할 수 있었다. 반대로 adenosine A1 수용체의 길항제를 주사하면 떨림 현상이 악화되었다.

연구팀은 DBS의 치료 효과는 다양한 기작들의 관여로 이루어진 것으로 인식하고 있다. 이러한 기작들은 adenosine과 같은 신경 활성화 물질의 축적 뿐 아니라 진동하고 있는 신경 활동을 약화시키는 억제 기작의 활성화도 포함하고 있다. 이와 관련된 다양한 기작들을 깊이 있게 연구하기 위해 뇌에서 DBS의 목표물을 좀더 정확히 조절할 수 있도록 특정 뇌 세포들의 변화를 관찰할 수 있는 새로운 시각화 기술들이 개발될 필요성이 있다. 이번 연구는 전기나 신경화학적 변화를 유도하는 기술이 실험 방법의 개선을 통해 인간 뇌의 질병을 치료할 수 있는 가능성을 보여주었다는데 그 의미가 있다.

정보제공 : 한국과학기술정보연구원(KISTI) 해외과학기술동향
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